MDR1-Defekt

MDR1-Defekt - Geschichte und Heute

Geschichte

Vor mehr als zwei Jahrzehnten wurd bei Colliehunden erstmals ein Krankheitsbild beobachtet, bei dem es infolge einer Behandlung mit dem Antiparasitikum Ivermectin zur Ausprägung schwerer neurologischer Symptome (Vomitus, Tremor, neurologische Bewegungsstörungen, Krämpfe, komatöse Zustände, Todesfälle) kam. Dieses Krankheitsbild wurde als Ivermectin-Unverträglichkeit der Collies bezeichnet.

Heute

Inzwischen sind zahlreiche Wirkstoffe bekannt, die bei verschiedenen Hunderassen und Mischlingen zu neurologischen Symptomen und dramatischen Krankheitsfällen führen können. Verantwortlich ist ein Gendefekt im MDR1-Gen. Besitzen Hunde dieses Defektgen, können bestimmte lipophile Substanzen ungehindert ins Gehirn eindringen.

Die Mutation

MDR1 - Multidrug-Resistance Transporter. Dieser Transporter fungiert als Effluxpumpe und sitzt u.a. in der Membran von Endothelzellen, die die Gehirnkapillaren auskleiden. Der Transporter übt im Gehirn eine Blut-Hirnschranke-Barriere aus. Er hält Arzneistoffe und toxische Verbindungen in den Gehirnkapillaren zurück und transportiert sie aktiv in das Blut zurück.
Das intakte MDR1-Gen besteht aus 1280 Aminosäuren. Bei Hunden mit dem Defektgen bricht die Synthese bereits nach 10% ab.

Funktionen

- Barrierefunktion im Gehirn, Hoden, Plazenta
- Es wird in der Leber, der Niere und dem Darm exprimiert und ist an der Ausscheidung von Stoffen beteiligt.
- Absorptionsbarriere im Darm
- Transportfunktionen
- Beeinflussung von endokrinen Regelkreisen

Besitzt ein Hund das Defektgen, fehlen die genannten Barriere- und Ausscheidungsfunktionen. Die Pharmakokinetik für viele Substanzen ist verändert (verstärkte Absorption, verzögerte Elimination). Dies führt zu einer Flutung des Organismus mit toxischen Substanzen.
Bei Hunden mit Defektgen kommt es zu einer mangelnden Transportkontrolle von Cortisol und Corticosteron ins Gehirn, dadurch zu einer down-Regulierung des feed-back-Mechanismus der Hypothalamus/Hypophysenachse. Dies kann zu niedrigen Basalcortisolkonzentrationen und Suppression von Schilddrüsenhormonen führen. Solche Hunde zeigen häufig eine erhöhte Stressanfälligkeit und sie erholen sich langsamer von schweren Erkrankungen.

Rassen

Zu den betroffenen Rassen gehören: Collie (Kurz-Langhaar), Australian Shepherd, English Shepherd, Sheltie, Bobtail, Border Collie, Weißer Schäferhund, Wäller, Longhaired Whippet, Silken Windhound.

Auslösende Arzneistoffe

- Loperamid (Imodium®)
- Makrozyklische Laktone (u.a. Antiparasitika aus der Stoffgruppe der Avermctine, z.B. Ivermectin, Doramectin, Moxidectin)

Werden Medikamente aus diesen Stoffgruppen bei gendefekten Hunden angewandt, müssen sie ausdrücklich für diesen zugelassen sein und dürfen nur in der angegebenen Dosierung und Applikationsform verabreicht werden.

Für viele weitere Medikament werden Interaktionen mit dem MDR1-Transporter vermutet. Dazu gehören Zytostatika, Herzglykoside, Antiepileptika, Opioide, Steroidhormone, Antiemetika, Antiacida, Antiviral-wirksame Substanzen, Antibiotika, Antimykotika, immunsuppressive Substanzen (Cyclosporine) und viele andere.

DNA-Test

Für den DNA-Test wird aus einer Blutprobe die DNA des Tieres isoliert und anschließend mittels der Polymerase-Kettenreaktion das betroffene Gen millionenfach vervielfältigt. Dann kann mittels molekulargenetischer Methoden die Gensequenz untersucht werden. Die Mutation kann direkt nachgewiesen werden.
Nach dem Gentest unterscheidet man drei Genotypen:
N/N: Der Hund ist kein Träger eines mutierten Gens und kann eine solche auch nicht auf seine Nachkommen übertragen.
N/MDR1: Der Hund trägt ein mutiertes Gen und kann dies mit einer 50%igen Wahrscheinlichkeit auf seine Nachkommen übertragen. Unverträglichkeiten und Vergiftungssymptome nach Kontakt mit entsprechenden Arzneimitteln können nicht sicher ausgeschlossen werden.
MDR1/MDR1: Der untersuchte Hund ist reinerbiger Träger des mutierten Gens und überträgt es auf seine Nachkommen. Sie zeigen mit großer Wahrscheinlichkeit Unverträglichkeiten und Vergiftungssymptome nach Kontakt mit entsprechenden Arzneimitteln.

Der Gentest kann helfen Therapieentscheidungen zu treffen. Züchter können ihre Zuchtentscheidungen danach ausrichten.

Quelle

Laboklin

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